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腎臟微循環與其內在調節
由於科學發展快速，近年來對於腎臟微循環及其自身的調節機制，有不少新的看法研究，也為急性腎功能衰竭、急性腎缺血等臨床醫療提供新的理論基礎。 了解腎臟微循環的生理意義，首先必須了解腎臟微循環的具體結構。眾所周知，腎臟可分為皮質和髓質，大部分腎小球分布在髓質，另一部分則分布在皮質接近髓質部分，稱之為髓旁腎小球。所有腎單位，包括腎小球、腎小管、集合管的結構都相互一致。但和以往看法不同，目前認為按腎小球所處的部位不同，其毛細血管和小管亨利襻的結構並不完全相同。從腎小球而言，髓旁小球比皮質淺表部位的小球體積大，而且在小球進球動脈和出球動脈之間，有血管聯接或稱旁路聯接，這點在皮質淺表部位的腎小球很少見。髓旁或皮質深部的腎小球不僅體積較大，其單個腎小球濾過率也比淺表部位腎小球高30%～40%。 全腎血流首先通過腎小球，經出球動脈，然後分支灌注腎小管。和過去了解不同，目前認為每個腎單位的小管周圍毛細血管並非只限於來自其本身腎小球出球動脈，而是每個腎小球出球動脈同時供應幾個腎單位的小管血流。換而言之，每一支腎小管常同時接受幾個腎小球的出球動脈血流供應，形成腎小球出球動脈和小管之間錯綜複雜的交叉。 腎臟微循環結構 圖4-1 腎臟微循環結構 (略) 皮質腎小球和髓旁腎小球的血管形態不一致，其生理意義也有區別。球前血管，如進球動脈，從其主支分出來時，有不同角度之分。皮質中層水平的腎小球，其進球動脈較短，按直角方向從小葉間動脈分出；皮質淺表部位腎小球進球動脈處在小葉間動脈末端，形成後者的直接延伸；髓旁腎小球進球動脈和小葉間動脈之間則呈直角或銳角。動物微灌注實驗，可見淺表腎小球對一些物質積聚較多，血液到達該部位後，受上述影響，紅細胞含量也增加（圖4-1）。 腎臟小葉間動脈自主支弓形動脈分出以後，逐漸走向皮質淺表部位，其血管內壓力從根部至末端逐漸減弱。按理腎小球處在小葉間動脈根部和其尾部者，其所接受的壓力不一樣，腎小球內毛細血管的壓力應有區別。但實際測定結果，淺表腎小球和深層腎小球內毛細血管壓力並無差異。說明深層腎小球進球動脈對球前血管壓力有平衡作用，即其血管阻力應比淺層小球進球動脈的阻力高，才能維持這種腎小球內壓力的一致性。臨床上，慢性高血壓引起腎小球硬化，首先出現在深層腎小球，可能和上述解剖部位所受壓力強弱不等有關。 關於腎小球出球動脈目前的認識也有進展。腎小球位於淺表皮質部分者，其出球動脈很少分支，向外延伸，主要供皮質部分腎小管的血運。皮質中層腎小球的出球動脈很短，分支構成毛細血管網，圍繞腎小管，而且不走向腎髓質。髓旁小球則不然，其出球動脈除少數分支在皮質，大部分分支很長，直接延伸下降到髓質，第一支出球動脈在髓質中分成約30條直小血管降支，呈束狀下行，並依髓質不同的層次，形成分支，構成毛細血管網圍繞小管，毛細血管網最後彙集成直小血管升支，引流髓質的靜脈血。 就大多數腎小球言，出球動脈比進球動脈管徑小，肌層較薄。然而髓旁腎小球則有較寬管腔和相對較厚的管壁，如前所述，此結構可能代償調節血管阻力。實驗證明，容積不足或容積擴張，常影響淺表腎小球濾過係數，但對髓旁腎小球影響較小。提示腎小球血流濾過率的調節在皮質淺層和深層的腎小球並不完全相同。 腎小球內毛細血管介於進球動脈和出球動脈之間。出球動脈的阻力變化和阻力調節對維持腎小球內毛細血管阻力很重要，同時出球動脈對其下行的毛細血管和腎小管的回吸收有重要影響，而且毛細血管內壓力應保持一定的低水平。鑒於出球動脈的長短、肌層的厚薄，在腎臟各部分腎小球之間並不一致，腎小球毛細血管襻和腎小管周圍毛細血管之間的壓力差，可能亦不相同。 進球動脈進入腎小球囊後，即形成毛細血管襻，並分成幾葉。在較大的毛細血管之間，有較小的毛細血管分支，使小葉之間發生聯繫。毛細血管最後彙集一處，結合成出球動脈。毛細血管壁分為內皮細胞、基底膜和上皮細胞。系膜細胞存在於小球毛細血管之間。內皮細胞之間具有小窗樣孔道，直徑為500～1000 圖 (略)，中間沒有橫隔。基底膜在人類約厚3000 按電鏡下呈現密度的不同，可以分為三層，即中間為緻密層，兩側為稀疏層。腎小球毛細血管表面帶有負電荷，腎小球對濾過物質除分子量大小外，還受電荷影響。 腎髓質血流僅占腎臟血流量的小部分，但髓質須濃縮大量血漿，最後形成每日ml左右的尿液排出。 內、外髓層毛細血管形態 圖4-2 （略） 內、外髓層毛細血管形態 圖4-3 （略）葉間弓形靜脈 髓質微循環從髓旁腎小球出球動脈以後開始，髓質部分可分為外髓層（outer medulla）和內髓層(inner medulla)，外髓層又分為外帶(outer stripe)和內帶(inner stripe)。外髓層包括小管升降支、細降支和粗升支以及集合管，血管束和毛細血管網也交織在該部分。內髓層包括亨利升降支和集合管，毛細血管呈直血管型態（圖4-2）。如前所述，出球動脈，進入髓質外帶後，形成馬尾狀20～30分支，稱直小血管降支，呈束狀走向，向下延伸，形成毛細血管叢，在內帶區比較稠密，到達內髓層，則比較稀疏。最後與直小血管升支匯合，引流入葉間或弓形靜脈（圖4-3）。 腎臟微循環的濾過和回吸收
腎小球濾過和小管周圍毛細血管的液體交換和回吸收都受相同原理所支配，即各種不同的力和其相互之間的作用可以用Starling濾過和回吸收原理來解釋。液體（Jv）通過細胞膜程度是由幾方面相互作用而定，包括靜水壓、膠體滲透壓和膜的濾過分數，即：Jv=kf(△p-σ△π)。 Kf為濾過係數，△P為毛細血管內靜水壓，△π為毛細血管內膠體滲透壓。σ為滲透壓反應係數，一般在0與1之間，當σ等於1時，膠體滲透壓達到理論上最大值，當σ小於1，則膠體滲透壓僅有部分作用。腎小球和小管周圍毛細血管系統，其σ均接近於1。就整體腎皮質言，σ可以考慮為一個致的數字。由於正常腎小球毛細血管對大分子物質濾過有高度限制作用，中分子物質如白蛋白亦極少濾過。因此，近端小管內蛋白量很少，腎小球包曼囊中蛋白濃度亦很低，可以不計。腎小球濾過率（GFR）可以公式表示： GFR = kf(g)(Pg-Pb-πg) Pg為腎小球平均靜水壓，Pb為包曼囊中靜水壓，πg為腎小球毛細血管內膠體滲透壓。 腎小管周圍的毛細血管的液體交換，可用小管周圍毛細血管吸收（peritubular capillary uptake PCU）來表示，即： PCU = kf(p)［Pc-Pi-(πc-πi)］ Pc代表小管周圍毛細血管內壓力，Pi代表間質液體壓力，πc代表腎小管周圍毛細血管內膠體滲透壓，πi代表間質液體平均膠體滲透壓。 腎臟動脈系統對於血流產生很小阻力，隨血管向前走向，其靜水壓逐漸降低，在進球動脈水平部位下降明顯。根據動物（狗）試驗，進球動脈壓力為6.65～8kPa(50～60mmHg)。有人認為，皮層淺表的小動脈不具備自動調節，並且隨動脈壓力改變而改變。腎臟的自動調節，主要在進球動脈水平（下文將述及）。正常生理情況的維持，須保持小球內一定水平的靜水壓（Pg），因為該壓力是濾過的主要正壓，和膠體滲透壓作用方向相反。當腎小球毛細血管內血液流動和濾過後，血漿蛋白濃度逐漸升高，其膠體滲透壓也逐漸升高，靜水壓和膠體滲透壓的壓力縮小，濾過也減少。隨著腎小球濾過過程，毛細血管內血球比積也升高，並經出球動脈流出腎小球，分布至皮質小管周圍毛細血管或髓質毛細血管網。由於出球動脈的阻力，毛細血管內的靜水壓下降，當達到小管周圍毛細血管時，已呈相當低的水平。這一點很重要，因為只有使小管周圍的毛細血管壓低於膠體滲透壓，才可以保證回吸收。當回吸收到一定程度，血漿蛋白逐漸稀釋，回吸收力也漸下降以至消失。 腎臟微循環的生理調節 腎臟內在的自動調節 大部分人體微循環床具有內在的自動調節機制，腎臟亦不例外。腎臟微循環具有高度的自動調節來維持總的腎血流（RBF）和腎小球濾過率（GFR）的穩定。當身體動脈壓AP高於平均壓10.64kPa(80mmHg)時，RBF和GFR均保持恆定。除動脈壓改變外，靜脈壓上升，輸尿管壓力變化，以及血漿膠體滲透壓改變，腎臟血管阻力發生適應性調節。這是一種負反饋控制系統。這種調節即使在去神經的游離腎上仍然存在，具有內在自動的特點。 據實驗，當灌注壓從16kPa(12mmHg)降至10.64kPa(80mmHg)時，腎小球毛細血管血流率（GBF）僅少許下降，腎小球毛細血管靜水壓（PGC）亦僅少許改變，即從16kPa(45mmHg)降至5.33kPa(40mmHg)，當灌注壓進一步從10.64kPa(80mmHg)降至8kPa(60mmHg)，PGC從5.33kPa(40mmHg)下降至4.64kPa(35mmHg)，GBF明顯下降。GBF之所以能在16～10.64kPa(120～80mmHg)時自動調節，主要由於進球動脈阻力（RA）改變。動物（鼠）試驗證明，原發性高血壓收縮壓在21.33kPa(160mmHg)一組和14.63kPa(110mmHg)一組比較，PGC完全相同，兩組GBF也相等，但RA在高血壓一組比正常血壓組明顯升高。 進球動脈是自動調節產生阻力變化的主要部分，在正常情況下，對動脈壓改變，產生相應的血管阻力變化，而腎小球後的出球動脈阻力改變很小。但當腎動脈壓維持在低水平，腎內血管緊張素Ⅱ產生，也可以使球後阻力增加。因此，可以認為腎臟微循環各部位都有自動調節能力，但反應程度不一致。動物試驗也證實這點，如動脈壓很高時，全部腎單位都有自動調節，但皮質深部腎單位具有更大的自動調節。當血壓很低時，深部腎小球血流比淺表小球血流有較大保留能力。這種皮質淺表小球自動調節能力較小的現象，可能和該部位動脈離主幹較遠較長有關。 關於腎臟自動調節機制，尚未確切了解，目前大多數研究支持兩種學說。 （一）肌原學說 小動脈平滑肌的收縮和舒張，可以調節血管阻力，平滑肌細胞對血管張力的增加或減少很敏感，當灌注壓增加，首先使血管壁擴張，隨之引起血管收縮反應，因而導致血流回復至控制水平。按Laplace公式，T=P×R，T代表血管張力，P代表壓力，R代表血管的內徑。當灌注壓增加，則P值上升，引起R增加，結果使血管張力上升。繼以血管收縮反應，調節T至原有水平，使血流保持相對穩定。 （二）緻密斑反饋學說 腎小球在進球動脈和出球動脈進出部位有一三角區，即腎小球旁器部位。腎小球旁器包括遠曲小管在穿過皮質時，與進球動脈靠近，後者內皮細胞和腎小管上皮細胞在相接觸部位，形成腎小球旁器特殊結構。其中有三種細胞：①顆粒細胞，為合成與貯存以及釋放腎素的場所；②緻密斑細胞，生理上對來自小管液體內所殘存的鈉和滲透壓高度敏感；③系膜細胞。 流經緻密斑細胞的小管液體中所含鈉，可能通過系膜細胞而刺激顆粒細胞，使之釋放不同程度腎素，進入鄰近的進球小動脈後，與血管緊張素原結合而形成血管緊張素Ⅰ，並轉變為血管緊張素Ⅱ。後者為高效的收縮血管物質，作用於鄰近進球動脈，從而影響和調節GFR。 緻密斑反饋學說將腎小管功能和腎小動脈對GFR的調節看作一個整體，解釋了很多問題，對認識腎臟自動調節機制有重要貢獻。但目前仍有爭議，爭議的焦點在於該學說認為腎小管流量和流經緻密斑鈉的含量增多量刺激腎小球旁器產生腎素的條件。即遠端小管流量增加導致緻密斑NaCl濃度上升，引起腎小球旁器腎素加多，從而使局部血管緊張素Ⅱ亦加多，加大了進球動脈阻力。 但根據動物實驗，並非普遍如此，有時甚至出現相反現象，即腎素釋放的增加，不伴有遠端小管鈉的增加，甚至是減少。因此，此一學說仍須進一步研究。 |
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腎素血管緊張素對於腎內血液動力學的調節
（一）腎素血管緊張素系統成分的腎內定位 如前提及，腎素由腎小球旁器中細胞形成。業已證明，內源性腎素分泌和腎小球旁器顆粒細胞出現顆粒程度有密切關係，即高度腎素分泌時，顆粒化程度也高，反之，顆粒化減低，甚至呈無顆粒狀態。目前已知一些因素可以引起顆粒化增高和腎素分泌增多，如腎缺血、長時間缺氧、低鈉血、妊娠和腎上腺功能不全等。另一方面，鈉負荷、動脈血壓升高、體液過多，均可使顆粒減少而腎素分泌下降。調節腎素分泌的機制，可以歸納為幾方面：①腎內者，包括腎血管感受器，如腎小球細胞本身和緻密斑。②交感神經系統，包括腎神經、循環中兒茶酚胺。③體液因子，循環或局部產生者，包括加壓素、血管緊張素Ⅱ和電解質，這些直接作用或間接通過其他調節機製作用於腎小球旁器細胞。 以往認為腎素分泌後，直接進入血管。現在認為進入血管中的腎素，不可能很快到達腎間質，而且腎臟淋巴組織和間質中的血管緊張素Ⅱ和腎素濃度相對地比較高。因此，可能腎素形成後主要是進入腎臟間質的間隙，在該處作用於底物，形成組織內血管緊張素Ⅰ，繼而腎素和血管緊張素進入血循環。這一過程主要發生於小管周圍毛細血管內。應用免疫化學技術，現已進一步了解腎素-血管緊張素系統在腎內的分布，如圖4-4所示。 圖4-4 （Figure Skipped）腎素-血管緊張素系統在腎內的分布 （二）血管緊張素的腎內血管作用部位 研究證實一些組織的血管平滑肌細胞上有血管緊張素受體，同樣也證實腎臟血管平滑肌細胞對血管緊張素有高反應。但腎臟大的動脈例外，不具備這種明確反應。血管緊張素具有三種人們所熟知的生理效應，即：①引起小動脈收縮。②對腎臟有直接作用，小劑量可以引起鈉瀦留，大劑量引起尿鈉增多。③作用於腎上腺皮質，引起醛固酮分泌增加。 近年來，對其腎內的作用研究較多，還證明腎小球內有血管緊張素受體，特別是腎小球系膜有血管緊張素依賴的收縮性，即腎小球結合血管緊張素部位，主要在小球系膜細胞。當血管緊張素Ⅱ加入系膜細胞，則系膜細胞呈現類收縮現象，但腎小球上皮細胞不具備此一性質。對於腎小球細胞收縮能力研究，可以認為血管活性物質如血管緊張素Ⅱ直接刺激系膜細胞，導致了腎小球體積縮小，減少毛細血管通過和濾過面積，從而調節腎小球濾過率，這些研究，提示在血管緊張素作用下，系膜細胞系腎小球毛細血管和液體通過的主要調節環節。 （三）血管緊張素腎內直接作用對血液動力學影響 血管緊張素Ⅱ引起RBF降低，但對GFR較少作用。通過微穿刺研究，當血管緊張素Ⅱ輸注時，引起SNGFR下降，小球血流減少，腎小球出入動脈阻力增加，小球濾過常數kf降低。微穿刺還發現，當血管緊張素Ⅱ直接輸入小管周圍毛細血管，則其阻力增加，因此血管緊張素Ⅱ也影響小管周圍毛細血管動力學。有人試驗，在同一個腎臟上，兩支不同動脈，在其中一支注入血管緊張素Ⅰ，則明顯出現血流減少，而未注入者則否。因此，可以認為腎血管對直接輸入血管緊張素Ⅱ的前體Ⅰ，可以很快在局部形成血管緊張素Ⅱ，並且引起腎臟血液動力學改變。 前列腺素PG
PG由體內多處組織所合成，腎臟是其中重要器官之一，腎臟集合管、髓質、小球以及腎血管細胞都能形成PG，其中主要者為PGE2和PGI2。PGE2可以在髓質和皮質中形成，而PGI2主要形成於腎皮質。 PG對腎臟血液動力學影響，主要是通過動物試驗來證實。已經證明PGE2可以增加腎血流。當內源性腎臟PG被激活，腎皮質內帶和髓旁血流增加，但皮質外帶血流改變不明顯，這種現象，不僅見於PGE2，也見於其他血管舒張作用的PG。PGE2雖然可以增加腎血流，但不改變GFR，這種情況下進球動脈阻力可下降50%，出球動脈下降30%。應用PG抑制劑，可以抵銷這些改變。血管收縮劑也可以引起代償性的腎內合成PG增加。因此，各種因素減少腎臟血液動力學時，PG對維持腎臟血液動力學穩定有重要作用。 如上所述，血管緊張素Ⅱ（AⅡ）對腎小球濾過率的幾個決定因素如血漿流量、進球動脈和出球動脈阻力以及腎小球濾過面積有重要作用。PGE2、PGI2對腎小球功能同樣有重要作用，其作用是對腎臟內AⅡ相對抗。AⅡ在腎內受PG對抗，另一方面，AⅡ也刺激腎臟合成PG。對於AⅡ刺激作出反應釋放出之PGE2，PGI2可以直接作用於腎小球感受器，特別是系膜細胞，增加細胞內cAMP，對系膜起調控作用。 如前所述，AⅡ主要作用部位在系膜，導致系膜細胞收縮，引起腎小球濾過面積縮小，PGE2有對抗AⅡ的這種作用。同樣理由，環氧化酶抑制劑如消炎痛則強化AⅡ的這種作用。如果AⅡ作用被Saralasin抑制，則PGE2和PGI2舒張血管作用增加。 了解PG和血管緊張素腎內作用有重要意義。充血性心力衰竭、一些肝臟疾病、腎小球疾病、血容量不足等情況都伴有血漿腎素活性和AⅡ濃度增加，同時PG合成也增加。此時如果腎臟PGE2這種代償性增加被阻斷，如用消炎痛一類藥物，則腎小球濾過率和腎血漿流量會急劇惡化。這種下降不僅受AⅡ作用，同時還受α-腎上腺素能兒茶酚胺以及加壓素調節。但AⅡ受體此時如果也被阻斷，則能減少該PG抑制劑的這種使腎功能惡化作用。動物實驗，消炎痛引起的腎缺血，可以用Captopril處理而恢復。又如門脈高壓、低鈉。因PG抑制劑而GBF下降，如果用Captopril抑制AⅡ，腎血流可恢復。總之，無論如何，只要腎血管收縮因素，包括AⅡ，α-腎上腺素能兒茶酚胺及加壓素增加，腎臟功能使成為「PG依賴」，抑制PG，則加強腎血管和腎小球毛細血管收縮，使RBF和GFR下降。此時血管緊張素轉換酶抑制劑，在理論上有很好效益，臨床上值得進一步觀察。 |
